新聞?dòng)浾?趙雪純

通訊員 田娟

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科汪道文教授和丁虎教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病降脂治療新靶點(diǎn)。10月9日，研究論文發(fā)表于國(guó)際著名期刊《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志：從基礎(chǔ)到轉(zhuǎn)化科學(xué)》。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要原因，膽固醇是血管動(dòng)脈粥樣斑塊的主要成分。目前雖然有降膽固醇藥物能顯著減輕冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)篩選并驗(yàn)證超級(jí)增強(qiáng)子來(lái)源RNA ABCA1-seRNA在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)其抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的表觀調(diào)控新機(jī)制。

研究實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)，存在于三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）基因內(nèi)第1號(hào)內(nèi)含子區(qū)域的超級(jí)增強(qiáng)子RNA ABCA1-seRNA，在高密度脂蛋白生物合成中發(fā)揮重要作用。敲減ABCA1-seRNA可以抑制ABCA1基因的表達(dá)并降低載脂蛋白A1和高密度脂蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇流出率，增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集。ABCA1-seRNA與中介體復(fù)合體亞基23（MED23）蛋白特異性結(jié)合，調(diào)控ABCA1基因的表達(dá)，參與維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。ABCA1-seRNA與ABCA1基因之間可以形成染色質(zhì)環(huán)，存在正反饋調(diào)節(jié)作用。

在ABCA1-seRNA缺失的巨噬細(xì)胞模型中，炎癥通路相關(guān)差異基因表達(dá)富集。ABCA1-seRNA的表達(dá)缺失可以引起巨噬細(xì)胞發(fā)生M1極化并促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和黏附的能力。ABCA1-seRNA促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子原癌基因蛋白（P65）發(fā)生泛素化，抑制細(xì)胞核因子kappa B信號(hào)通路活化，減少炎癥因子分泌，從而發(fā)揮抑炎作用。

研究者還探究了腺相關(guān)病毒ABCA1-seRNA給藥對(duì)高脂喂養(yǎng)基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的治療效果。結(jié)果顯示，高表達(dá)ABCA1-seRNA顯著改善小鼠外周血中的甘油三酯和膽固醇，降低血漿中炎癥因子水平，抑制小鼠肝臟脂肪變性和減少主動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，并能延緩小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

ABCA1-seRNA作為一種新的表觀遺傳調(diào)控因子，為臨床預(yù)防炎癥性疾病和治療冠心病提供了一個(gè)新的潛在的藥物靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)從表觀遺傳調(diào)控的新視角，提出了基于膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)中“超級(jí)增強(qiáng)子來(lái)源RNA”為降脂治療靶點(diǎn)的新思路，對(duì)降低國(guó)人心血管疾病殘余風(fēng)險(xiǎn)，防治冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化疾病有重要的參考價(jià)值，為降脂藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)奠定了理論依據(jù)。